Dans cette aventure, vous incarnez Trevor, le personnage principal, et tentez de franchir les différents stages tout en éliminant des hordes d’ennemis. En progressant dans le jeu, vous aurez la possibilité de vous allier à l'un des trois partenaires possibles, situés dans trois lieux différents. Si vous l'acceptez, le partenaire se joint à vous. Si vous en rencontrez un autre par la suite, vous pouvez le substituer à votre partenaire actuel. Pour passer de Trevor à son partenaire (et vice versa), appuyez sur .

Note: Trevor ne peut avoir qu’un partenaire à la fois.

Chaque section comprend un certain nombre de stages, séparés les uns des autres par de grandes portes. Eliminez le boss qui vous fait face à la fin d’une section pour obtenir son orbe de vie et terminer la section.

Si vous ne parvenez pas à terminer une section dans le temps imparti, tombez dans un trou, touchez des piques ou êtes vaincu par un ennemi, vous perdez une vie. Si vous perdez une nouvelle vie alors que votre compteur de vies est à zéro, la partie est terminée.