In dit spel bestuur je het hoofdpersonage, Trevor, terwijl je je een weg baant door een reeks levels en vijanden verslaat. Naarmate je verder komt, zul je de kans krijgen om je aan te sluiten bij één van de drie verschillende partners die zich op bepaalde locaties in het spel bevinden. De gekozen partner zal zich bij je voegen en je kunt deze later verwisselen met andere partners die je tegenkomt. Gebruik om te schakelen tussen Trevor en zijn partner.

Opmerking: Trevor kan slechts één partner tegelijkertijd hebben.

Het spel is opgedeeld in meerdere blokken. Versla de baas aan het eind van een blok om een levensbol te bemachtigen en het blok te voltooien.

Als je het blok niet binnen de tijd voltooit, in een afgrond valt, stekels aanraakt of verslagen wordt door een vijand, verlies je een leven. Als je wordt verslagen wanneer je geen levens meer overhebt, is het spel voorbij.